耐药结核

深蓝色的畅想

你的左臂或者右臂上，有这样的伤疤吗？

　　接种卡介苗留下的疤痕丨Wikimedia Commons， Isaac Wong / CC BY-SA 3.0 （https：//creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0）

　　如果有，那么这道由卡介苗（Bacille Calmette-Guérin Vaccine，BCG Vaccine）留下的痕迹，曾让孩童时期的你，幸运地免受结核病（Tuberculosis，TB）侵袭。

　　也许在我们的生活里，结核的威胁已经在公众视野中逐渐淡去，为数不多的记忆还是鲁迅名作《药》里，需要用人血馒头治疗的肺痨。

　　但从全球角度来看，结核仍旧是传染病中的头号杀手。仅2020年，就有1千万人得病，其中150万人死去。

　　尽管近年来，全球结核的发病率和死亡率持续下降，但2015年其病死率依然超过了艾滋病，成为了全球病死率第一的传染病。2015年至2020年，全球结核发病率仅累计减少了11%，这一下降速度，远远低于“终结结核战略”提出的目标——自2015年到2020年下降20%。

　　事实上，作为一种细菌引起的传染病，结核原则上“可防可治”。

　　那为何发病率这么难降低？

　　因为，从某种意义上来说，结核是一种穷病——大部分结核患者，生活在人口密集、卫生环境堪忧的地区。一项针对全球93个国家的调查显示，城市贫民窟中人口占比最高的35个国家，恰恰结核发病率也是最高的。

　　而生活在这些地区的人，往往最缺乏抗击结核的手段。

　　寻找“隐匿在角落”中的患者

　　防控结核，非常重要的一个环节就是尽早确诊。

　　因为一个未确诊的结核患者，会对公共安全造成重大威胁。尤其是贫困地区的患者，不只是生活在边缘地带，也隐匿在城市的贫民窟中，他可能会经常乘坐拥挤的公共交通、在城市的浪潮里不断迁徙——这都给病菌的传播创造了机会。

　　一项综合1993年-2017年间多项研究的分析结果显示，城市贫民窟中结核的发病率，是国家平均水平的5倍左右。

　　然而，由于知识匮乏，贫困地区很少有患者能在感染初期就前往医院就诊。于是，结核的早期诊断与准确诊断，虽然是全球结核管理规划的重中之重，却也成为了防控中最棘手的问题。

　　正在泰国进行结核知识讲座的国际移民组织工作人员 | WHO

　　如何在隐蔽的角落寻找患者？WHO呼吁结核患者主动报告病情。

　　早在20世纪90年代，WHO便开始推行高检出率、高治愈率的直接监督-短程疗法（Directly observed therapy-short course，DOTS），以促进结核的早期诊断与控制传播。

　　DOTS疗法以显微镜检查为主要诊断手段。有症状的患者，可以自行前往医疗机构，检测痰液涂片。如果呈阳性，患者会得到6-8个月的标准化治疗，并且头两个月的强化期会受到督导，确保准确、按时服药。因此，患者除了得到及时诊断，病情还能得到标准化的治疗和记录。

　　DOTS疗法的出现与推广，虽然将结核病例的发现率与治疗成功率，分别提高到了70%与85%，但目前全球仍有很多患者，不能得到及时的诊断与记录。

　　究其原因，就在于DOTS疗法属于被动发现病例（PCF）的策略，因此极度依赖于患者的主动上报。在基层医疗服务条件较差、对结核认识较低的地区，非常容易出现漏诊与诊断延迟，从而导致感染的进一步传播。

　　缅甸全国TB流行率调查现场 | WHO

　　贫困地区的诊断方法也跟不上。

　　受限于技术与成本，贫困地区很少使用显微镜检查诊断，一般都是根据临床症状、胸部X射线检查和组织学检查等方法。而这些诊断方法缺乏特异性，往往导致结核的误诊与漏诊。

　　为了确保更多的结核患者获得及时的诊治，来自多个国家的医护人员和志愿者们，开始探索更为积极的病例发掘（Active case Finding，ACF）策略。

　　相比于DOTS策略对患者主动就医行为的依赖，ACF策略则采用“主动出击”的方式对患者进行干预。

　　经培训的医疗卫生工作者和社区志愿者，共同上门调查，如果发现结核症状的患者，则采集3份痰液标本（两次同一天的标本，每次间隔1小时；次日清晨的标本），用于病菌快速检测。而快速检测的结果与阳性患者的信息，将在24小时左右通过短信方式告知。与此同时，工作人员还会根据调查登记结果，积极追踪退出或中断治疗的患者。

　　采用更具主动性的筛查策略后，贫困地区结核患者的诊疗效率大大改善。

　　海地的一个研究团队，就采用了ACF策略，在海地的贫民窟筛查慢性咳嗽（持续2周以上）的患者是否患有结核。该项目在10.4万例人群中筛选出了1110例活动性结核患者，比全国预估的发病率高出5倍左右。这意味着，ACF策略可以提高结核病的早期检出率，从而降低其传播风险。

　　除了提早检查，ACF策略更重要的是——让患者更早进行治疗。

　　在柬埔寨金边市贫困地区，37名专业医护人员和372名志愿者，通过ACF策略进行挨家挨户的结核调查，14个月内完成了约34.6万例人群的筛查。通过主动筛查，他们发现了更多患者，而且还能将从痰液采集到通知阳性患者的时间，控制在3-4天左右，这有利于患者尽快接受治疗。

　　最终，该研究共确诊了783例结核病例，并成功引导94.6%的患者接收治疗。

　　扭转“无药可救”的困境

　　除了诊断困难，贫困地区的结核患者的另一个困境就是——耐药。

　　目前，用于结核治疗的一线药物，主要为利福平与异烟肼。但由于患者教育不足、交通不便、经济困难等情况，治疗往往会反复中断与重启，这不仅造成治愈率下降，还导致患者产生了耐药性。

　　耐药结核的治疗漫长而昂贵。一般来说，哪怕是普通结核患者也需服药6个月，耐药患者治疗周期更是长达18~24个月。而且，为了治疗耐药病株，患者需要服用多种药物，治疗成本可能是普通病人的数十倍。

　　试想一下，每天服用昂贵且可能有副作用的药，长达两年。对任何人来说，都会是巨大的精神和经济负担。

　　用于治疗结核病的药物 | ethnomed.org

　　据近期研究数据显示，全球利福平耐药患者数量已高达46.5万；多重耐药TB患者（MDR-TB，即利福平、异烟肼两种药物均治疗无效）患者数量也开始快速增长。这无疑对公共健康构成了巨大威胁。

　　为了应对耐药性结核，全球科学家开始了一系列研究。

　　首先攻克的是对耐药性结核病的检测。传统的显微镜检测方法，并不能诊断患者是否感染了耐药病株。如果医生怀疑患者有耐药性结核，只能在实验室，先培养痰液里的结核杆菌，然后再做药敏实验，这一周期可能长达1~2个月，让患者无法接受及时、有针对性的治疗。

　　一个新问世的检测工具GeneXpert，改变了这个局面。

　　得益于分子生物学技术的发展，GeneXpert可以快速检测出突变的耐药基因，仅需要两个小时就能完成，而且它对实验室、操作人员的要求也不高，哪怕在医疗资源不发达的地区，也可以轻松应用。目前，GeneXpert已在南非、印度等结核高负担国家应用，其效果获得了社会的高度认可。

　　不过，GeneXpert有它的局限性——只能检测利福平一种药物的耐药性。但好消息是，检测其他药物耐药性的工具，也正在研发中。

　　除了检测工具，对抗耐药结核，新药也是关键之一。

　　目前用于治疗结核的药物，大多数还是上个世纪研发出来的。这是因为研发药物成本极高。在市场已经有结核药的情况下，制药公司缺乏开发新药的动力。

　　要对抗耐药结核，新药研发也是关键之一  | Pixabay

　　不过，近些年，由于结核耐药的形势越来越严峻，许多公司也加大了对新药研究的投入。近些年，两款新药德拉马尼、贝达喹啉的问世，打破了结核近40年没有新药的局面。目前，这两款药已经应用于临床，用于治疗耐多药结核病。

　　虽然，在很多发达国家，结核已经不再是流行病，但持续至今的COVID-19疫情，让我们再次见识了“传染病”的破坏力，也让我们意识到，公共卫生绝不是一个地区、一个国家的事，它是全人类共同的愿景，也需要全人类共同来建设。

　　全球健康与发展守卫计划

　　我们关心科学家的每一次灵光一现，关心在未知领域的每一步开拓和探索。但这次，我们想把目光投向全球贫困人群。

　　他们生活窘迫，面对伤害也更加脆弱：气候变化、传染病、饥饿、贫困、新生儿死亡、性别歧视……科学和创新，能为他们带来什么？

　　全球健康与发展守卫计划通过招募并培养创作者、传播者，促进各类优质内容产生，鼓励传播和发声，从而将关注全球健康与全球发展的理念传播给大众，让贫困人群获得更多关注，并期待让这种关注实实在在改善他们的境遇。