到底是什么让抗生素拥有如此神奇的功能呢？

深蓝色的畅想

到底是什么让抗生素拥有如此神奇的功能呢？

　　相对而言，发明能在皮肤和组织表面上杀死微生物的新型消毒药水要简单得多。然而，消毒药水是非常可怕的杀菌剂：破坏细菌基本结构的化学物质往往也会破坏人体细胞中的相同结构。幸运的是，有些细菌结构并不会存在于人体细胞中，即使存在，它们也非常不同。这就是抗生素功能的关键：利用细菌与人类细胞相似而不相同的事实。

　　从第一种抗生素被发现以来的将近一个世纪时间里，我们已经发现了一个可以利用的细菌特异性特征库。例如，抗生素磺胺（sulfanilamide）针对的是人类身上不存在的一部分细菌生命过程。叶酸和维生素B9一样，在所有生物体中都是DNA合成的必需物质。人类通过食用水果和蔬菜获得叶酸，但细菌必须通过与人体细胞完全不同的过程从头开始合成。与其他磺胺类药物一样，磺胺通过在细菌体内竞争酶反应位点，抑制叶酸的合成，从而阻止细菌的DNA合成过程，同时不会对人体新陈代谢产生影响。

　　亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）在1928年偶然发现的青霉素（盘尼西林），以及其他β-内酰胺类抗生素（如美罗培南），针对的也是人类细胞不具有的部分细菌结构：细胞壁。细菌细胞就像是装得太满、用麻线包扎起来的烤肉，麻线就相当于细胞壁，一旦去掉，细菌细胞就会“爆炸”。

　　细菌构建细胞壁的过程很像人们建造篱笆。先放置一些栅栏柱，然后用钉枪将水平支撑木条和木板钉上去。青霉素的作用就是堵住细菌的“钉枪”，使其细胞壁中的“栅栏柱”无法连接起来。另一方面，万古霉素等糖肽类抗生素则会像厚厚的防弹毯一样，包裹住细菌细胞壁的栅栏柱，细菌的“钉枪”依然能使用，但没有一颗钉子能钉上去。

　　这些都是理想的情况。其他主要抗生素类别所针对的细菌生命部分与人类细胞中的机制更为相似，但依然存在足够的差异，使它们能成为作用目标。这些差异可以非常微小，但在作为选择性抗生素和消毒药水之间依然存在着一条细小的界线。

　　举例来说，许多药物以蛋白质的合成过程为目标。抗生素能阻止紧密缠绕的DNA被解包和读取，阻塞RNA转录过程，或者关闭将RNA分子转录、翻译为蛋白质的分子工厂。在这些情况下，人体细胞中的等同过程由不同形状的酶完成，并且不具有抗生素进行工作时所需的相同“抓手”——如果一样的话问题就严重了，这些过程的中止对人类细胞来说同样致命。

　　细菌的反击

　　这是人类与细菌斗争故事中的进攻部分，但还有防御的部分：细菌具有反击的倾向。一种简单的防御方法是在抗生素造成伤害之前将其清除，就像用水泵不断从地下室抽水，防止被水淹没一样。细菌的外排泵会不断清除抗生素，阻止它们进行工作。一个外排泵可以通过识别和去除几种不同类型的抗生素来提供多重耐药性，从而成为难以对付的耐药机制。

　　细菌还可以合成新的蛋白质，在抗生素发挥作用之前断开并解除其功能结构。这个策略最著名的例子或许是某些细菌产生的β-内酰胺酶，又称为盘尼西林酶（penicillinase）。这种新的酶唯一的功能便是打开具有弹性加载的β-内酰胺四元环核心，使其无法作用于细菌的细胞壁。这类蛋白质通常对一类抗生素具有高度特异性，不会对其他类型产生作用。我们用来对付这种耐药机制的方法之一，就是将原有的抗生素与针对新酶的新抗生素打包在一起。

　　细菌拥有的另一种防御策略是制造能与抗生素结合的蛋白质酶，作为分子“约束衣”，阻止它们抓住目标并使其成为无助的旁观者。这些酶的工作机制是利用磷酰基、乙酰基、核苷酸基、糖基或羟基等化学基团与抗生素的关键部分结合，阻止它们与细菌的目标部位结合。通常而言，这些酶只对某一抗生素家族起作用，因此交叉耐药性并不是问题。

　　对细菌来说，或许最明显和最有效的耐药方法是改变抗生素的目标，使抗生素无法识别出自己。这种耐药方法非常普遍，而且有许多实现的途径。例如，只需将细胞壁“栅栏柱”末端的氨基酸由D-丙氨酸变为D-乳酸，一个非常小的调整，就可以使万古霉素等氨基糖苷类抗生素完全失效。一旦目标改变，我们就无法再用原来的“魔弹”来摧毁它们。

　　原理上，对付这类耐药细菌的方法很简单，就是找到新的“魔弹”。然而，许多抗生素来自微生物本身，生存压力会迫使微生物物种不断发展出击败竞争对手的武器。这些微生物制造抗生素的方式往往不是很灵活：它们非常擅长制造特异性的结构，但如果这一结构不再与目标相吻合，它们就很难调整过来。我们还在大自然中发现了许多显而易见的抗生素，但随着时间推移，这样的抗生素已经越来越难以找到。目前我们所使用的广谱抗生素中，除了头孢洛林一种之外，其他都是在10年前发现的，几乎一半发现于1950年到1960年的“黄金时代”。

　　我们还有许多其他方法，其中一个备受关注的方法是寻找隐性抗生素（cryptic antibiotics），这就涉及到促使细菌生成它们通常不会生成的分子。这种方法能否奏效还有待时间的检验，目前我们的最佳选择是转向有机化学，该领域已经为我们提供了精确的工具，以其他学科难以想象的方式对分子进行调整。利奈唑胺（Linezolid）正是人类利用有机化学技术从无到有开发出来的一种抗生素，能阻止核糖体与mRNA连接，从而抑制细菌蛋白质合成。我们还能用有机化学对自然界中发现的抗生素进行调整。例如，美国Tetraphase制药公司正在尝试改造四环霉素（tetracyclines），使其适应多种耐药性细菌的目标位置。

　　我们唯一不能做的一件事就是放弃，因为细菌永远不会放弃。制药业已经耗费了大量资金寻找新的抗生素，许多公司在一无所获之后宣布放弃。这很危险。我们需要明白，探索过程必将是缓慢而艰难的。尽管科学家在努力设计更好的有机化学工具，以更快地制造抗生素分子，但这一过程并不容易。抗生素耐药性是一场人类一开始就处于下风的军备竞赛。我们现在需要做的更多，否则等待我们的只有失败。我们所有人的生命都与此息息相关。