《自然》：务必让肿瘤远离棕榈酸！科学家发现棕榈酸能够通过表观遗传学机制促进肿瘤转移，且可以长期维持丨科学大发现

doco2012

癌症的转移和扩散是癌症患者死亡的主要原因。癌细胞从哪里学的转移技能？可能的因素多种多样，其中也包括生活方式。

　　已经有很多临床前研究发现，高脂饮食会促进癌症的发生，也与部分癌症的高侵袭性有关，脂肪酸的摄取和代谢更是癌症进展的关键环节。其实从机制上来说，脂肪酸能与很多与癌症发生、化疗耐药和转移的蛋白（比如CD36）产生互作，那就不由得让人怀疑，膳食脂肪酸或许对癌症转移有直接的影响。

　　今日，《自然》杂志发表了来自西班牙生物医学研究所（IRB）科研团队的最新成果[1]。研究者们发现，棕榈酸（PA）能够通过施万细胞帮助癌细胞“点亮”转移“技能卡”，而且癌细胞的转移能力可以在没有棕榈酸之后继续长期维持，可谓“一次学习、终生包会”了。

　　为了搞清楚脂肪酸是否会对癌细胞的转移能力产生影响，研究者们分别使用棕榈酸、油酸（OA）和亚油酸（LA）培养人口腔鳞癌细胞（OSCC）4天，并随后将癌细胞接种到小鼠体内。研究中棕榈酸的浓度为300μM，在人类血清生理浓度范围内，而油酸和亚油酸为了避免生物毒性，使用的是50μM。

　　三种脂肪酸并不会影响原发癌的生长，但是棕榈酸显著增加了转移灶数量和大小，并且诱导了细胞表面CD36的表达，相对的油酸组和亚油酸组就没什么影响。

　　有意思的是，这种促进转移的作用，居然并不需要长期持续供应棕榈酸。研究者们将棕榈酸培养过的OSCC放在标准培养基中14天后再接种给小鼠，此时CD36的表达已经恢复到正常水平，但癌细胞仍旧具有更强的转移能力。

　　棕榈酸促转移效果不需持续供给（PA/OA）

　　不得不说棕榈酸的效果太强劲了，研究者们在一组特殊的低CD36表达的细胞中重复了实验，惊讶地发现这种之前被认为不会转移的细胞竟然也具备转移能力。

　　研究者也尝试了直接给小鼠喂食脂肪酸。在接种OSCC出现原发肿瘤后，研究者给小鼠喂食富含棕榈油（棕榈酸）的鼠粮或富含橄榄油（油酸）的鼠粮抑或标准食物。随后原发肿瘤被移植给喂养标准食物的次级小鼠。

　　实验结果可见，来自棕榈油喂养小鼠的癌细胞转移性更强。

　　来自喂食棕榈酸（PA）小鼠的肿瘤转移性更强

　　这些癌细胞发生了什么？

　　研究者对棕榈油培养的癌细胞做了一套组蛋白标记的全基因组分析，发现了复杂的表观遗传学变化，主要是由新生的H3K4me3和H3K9me3导致的。对这些受影响的基因功能进行分析，竟然发现了许多与神经发生和重塑有关的基因。

　　对棕榈油培养的肿瘤基质的基因表达分析也发现，差异比较大的基因主要与细胞外基质组织、神经发生、神经支配、神经发育和胶质细胞再生有关。

　　在口腔癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等癌种中，周围神经侵犯、肿瘤神经支配是预后不良的强预测因子。看来，癌细胞的转移能力也和神经有莫大的关联。

　　最终，研究者们锁定了施万细胞（Schwann cell）。肿瘤相关施万细胞会分泌细胞外基质蛋白，组成神经元周围网络（perineuronal net），为神经保护和再生提供土壤。当研究者使用细菌软骨素酶chABC消融施万细胞来源的细胞外基质成分，棕榈酸诱导的癌细胞转移能力增加就消失了。

　　chABC消融后棕榈酸的促转移效果消失

　　看来，棕榈酸还真是癌细胞转移的背后推手之一。不过论文作者也认为，现在谈及通过膳食脂肪酸来治疗癌症转移还为时过早[2]，不同的癌种对脂肪酸似乎也有不同的口味偏好，例如油酸有助于抑制口腔癌和黑色素瘤的转移，但对宫颈癌和胃癌的转移却是促进的。

　　研究者们未来的方向是针对潜在的靶点开发抗体。通讯作者之一的Salvador Aznar-Benitah已经成立了一家新公司ONA Therapeutics进行药物研发，并有希望在未来的几年内开始第一次临床试验。