药物对男女患者的疗效

深蓝色的畅想

你以为药物对男女患者的疗效相同？你觉得疾病也讲男女平等？错！性别可以完全改变药物的疗效和疾病的症状。

　　以一种人人皆知其危害性的物质为例：烟草。烟草对所有人都有致癌性，这是毋庸置疑的，但现实中，在年龄与吸烟量等同的条件下，女性吸烟者患肺癌的风险高于男性。

　　再进一步，当疾病出现时，两性患者的症状并不总是一模一样。比如，大家都知道，胸部和左臂剧痛是心脏病发作的潜在预兆……但你可知道，对于女性来说，疲惫和恶心也是常见症状？

　　两性患者疗效的区别就更大了。例如，阿司匹林防止女性大脑出现脑血管意外，但对男性而言主要防止心肌梗死。疫苗对女性疗效更佳：女性对半剂流感疫苗产生的免疫反应相当于接受一整剂疫苗的男性。因此在接收等量疫苗的情况下，女性出现副作用（严重炎症、发烧……）的概率更高。

　　索性就来说说治疗的不良反应：2008年对德国医院中25000例各类处方进行的分析显示，女性服药后的副作用风险高出50%！而在其他国家，也已出现过这种差异性的迹象……

　　形势已不容辩驳：接踵而来的一系列观察成果——都来自近期传染病学的缜密研究——揭示，男女在疾病、甚至在健康面前并不平等。

　　人们曾有过预感？或许吧……但没想到会是如此显著。更加不容否认的是，这种疗效不平等现象几乎一边倒地对女性不利。

　　何况生物学家今天意识到，他们完全遗漏了性别分化的一个重要侧面。

　　长期以来，对性别差异的唯一解释是浸润我们整个肌体的雌性和雄性荷尔蒙。但生物学家惊讶地发现，我们的每一个细胞，在大脑也好、心脏也好、肺脏也好……都有自己的性别特征，影响着它们的行为和基因表达。也就是说，可以把我们的身体想象成一个有性细胞组成的巨型混合体。

　　所有这些新的生物学和医学情报预示着一种区分性别的新型医疗即将到来。

　　这一运动似乎终于揭幕了。今年5月，生物医学研究的最大投资者之一美国国立卫生研究院（NIH）宣布，其资助的实验室如今应在研究项目中将性别纳入考虑。无论是细胞培养，动物研究，还是志愿者人体试验，所有数据一律要按照性别分别进行分析。

　　年初，著名的美国心脏协会针对女性编写了防止脑血管意外的建议，例如，肥胖对她们来说是一个更重要的风险因素。

　　另一方面，一些学术刊物决定，向其提交的论文中必须指明性别要素。近期还创立了一些专门研究性别生物差异的研究机构……

　　因为如此之深的性别差异完全出离科学家的意料，凸显了传统研究规程的局限。在了解疾病、寻找疗法的研究中，科学家有没有把这一生物层面纳入考量？有没有根据实验对象的性别报告每个阶段的成果？

　　制造偏差的研究规程

　　显然，迄今的研究完全不是这样。XX或XY，男性或女性，从实验室到医院，性别常被视为数据分析中一个可忽略不计的部分。

　　甚至根据2011年一项研究的统计，已发布的神经科学、生理学、生物学研究中，有三分之一没有注明实验动物的性别！而在指明性别的例子中，大部分情况下雌性的比例较低。

　　科学建立在掌控偏差的基础之上，而这些偏差可能玷污科学成果。这里就是一例，它至关重要，但隐匿极深。它会对治疗质量产生影响，因为未来的药物是通过这些动物实验找到的。

　　“应该使性别差异的研究制度化。”细胞性别差异研究的先锋、纽约大学生物学教授扎拉·扎克里（Zahra Zakeri）呼吁，“或许最终有些差异并不那么重要，但只要是重要差异，我们就绝对不能放过。”然而并不是所有研究机构都有这个意识。

　　“由于长期以来大部分科学家都是男性，偏差是必然存在的。但我不认为这是唯一原因。”洛杉矶大学生物学和生理学教授阿瑟·阿诺德（Arthur Arnold）解释道，“在实验室的动物实验中，研究人员优先使用雄性，因为他们担心雌性的生理周期会影响到结果。”

　　如今这一观点似乎已没了依据。今年3月发布的一份对293项研究进行的荟萃分析（meta-analysis）显示，雌性小鼠的行为、生理、形态和分子分析结果并不比雄性波动更大。

　　另一方面，对健康志愿者或患者进行的临床研究也在很大程度上忽视了与性别相关的生理区别。这里只举一项数据：心血管疾病的临床试验中只有三分之一为女性。肿瘤学的数据也好不到哪里去。

　　未开发的医疗途径

　　更糟的是，“一期临床研究测试的是药物的安全性，大部分情况下这一阶段的参与者都为男性”，意大利国家卫生研究所药理学研究评估部的沃尔特·马洛尼（Walter Malorni）透露。在这种情况下，治疗的副作用主要涉及女性也就不奇怪了。

　　如何解释临床试验中女性比例过低？研究人员提出两个原因：怀孕的风险和服用激素类避孕药可能导致结果出错。这大大减少了能够参与临床试验的女性数量。

　　或许如此。那么在这种情况下，就应更注意对有男女两性参与的试验的数据分析。可实际全非如此。

　　美国波士顿布莱根医院在年初发布的一份报告指出，只有31%的心血管疾病临床试验按性别分别分析数据，其余的69%则一片模糊。

　　问题在于，忽略患者的性别，也就错过了一些药品。“当我们没在所有患者身上观察到疗效时，就猜想药物是无效的。但有时可能正是因为药物分子对两性的效果不一！”美国罗切斯特梅奥医学中心生物性别差异研究中心的外科和生理学教授维吉尼亚·米勒（Virginia Miller）解释道。

　　例如21世纪初开发的一种两性通用的疱疹疫苗就特别能够体现这个问题。事实上，在这一特例中，两性的疗效如此不同（在接种疫苗时呈血清阴性的女性有73%获得保护，但对男性没有任何疗效），以至于尽管研究规程没有区别分析的要求，研究人员们也无法置之不理。

　　而在缺乏性别差异性分析的情况下，其他许多未能如此夸张地表现出两性疗效或副作用差异的候选药物就往往被忽视了。

　　很显然，医学在接纳此类两性差异方面实在算不上快捷。其实，“1970年代第二次女权主义浪潮后不久，就出现了对被男性掌控、为男性所用的医学的批判”，瑞士洛桑大学医学和公共卫生史学家卡特琳·弗辛格（Catherine Fussinger）指出。但直到2001年，第一份关于医学中性别重要性的报告才由美国国家医学院发布。

　　经济现实在此的确起了反作用。因为将性别纳入考虑是要花费时间的，成本也更高，临床研究尤其如此。“制药公司不愿看到成本翻倍。”加拿大金斯顿女王大学的医生苏珊·菲利普斯（Susan Phillips）解释说。

　　在参与上面提到的疱疹疫苗早期试验的一名研究人员看来，这也部分解释了为什么制药公司最终放弃了对那种只对女性起效的疱疹疫苗的研发。

　　走向个性化医疗？

　　可耻吗？制药业以着眼长远为由自辩。法国制药企业协会（LEEM）科学事务主任卡特琳·拉萨勒（Catherine Lassale）认为，制药业之所以不注重性别差异，并不仅仅是钱的问题，而是主要考虑到了效率：“如今已经是个性化医药的时代，药品应该适应每一个人，而不是针对两个群体。”

　　也就是说，药品不再毫不区分地面向所有人、甚至是一些群体（例如民族），而是根据个体的生物特点针对每一个人。

　　问题在于，这种个性化医疗既复杂又昂贵，离进入医生诊所还很遥远。在此之前，“对两性的治疗仍然区别不大”，法国健康管理局（HAS）医学、经济和公共卫生评估副主任卡特琳·卢默-碧尚（Catherine Rumeau-Pichon）承认。

　　儿科和老年科能在身体健康的各个方面均将患者年龄纳入考虑——虽然针对婴幼儿的药品开发也遇到了困难，而妇科和男科则主要局限于与性器官相关的问题。

　　除此以外，其他专科并不总是把性别视为一个值得关注的数据。这显然损害了医学研究中比例较低的性别——女性的健康利益。

　　再举一个例子。维吉尼亚·米勒指出：“女性结肠癌主要发生在结肠近端，但内窥镜结肠检查中使用的探头并不能有效地抵达这一区域。”在选择检查工具时，何时才能把这一数据纳入考虑？

　　当然，专门针对女性或男性的医疗也有被滥用的可能。“最怕的就是把所有男性都想象得一样，女性也都一样。”苏珊·菲利普斯就有这样的担忧，“在治疗病人时不应产生教条思想。”

　　且不论道德、社会或政治方面的后果，这些教条一定会产生医学上的影响。近期的两项研究就显示了这一危险。

　　第一项研究由加拿大研究人员发布，他们发现，当女性出现心肌梗死时，医生通常先会诊断为焦虑发作，导致在收治病人时造成平均超过10分钟的延误。

　　英国进行的另一项研究则提出，将饮食紊乱（厌食症、暴食症）视为女性特有疾病的观点阻碍了许多同样患病的男性的诊断与治疗。

　　不过在对这些可能存在的偏差保持警惕的同时，毫无疑问，性别因素仍是医学研究中一个尚未开发的发现来源。

　　美国国家医学院成员早在10年前就白纸黑字地写道：“了解性别差异的由来对发展新的预防、诊断和治疗方式十分重要。”今天，这一运动似乎真正起步了，为了患者、尤其是女性患者的最大福祉。

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